Пилактам порошок (4 г+0,5 г) флакон (для приготовления раствора для инфузий) в Лисках

Пилактам

Пиперациллин+Тазобактам (Piperacillinum + Tazobactamum)

антибиотик-пенициллин полусинтетический+бета-лактамаз ингибитор

Белый или почти белый порошок. Гигроскопичен.

J01CR05. Пиперациллин в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз

Состав на один флакон 2 г + 0,25 г:

Действующие вещества: пиперациллин натрия 2084,9 мг (в пересчете на пиперациллин мг), тазобактам натрия 268,3 мг (в пересчете на тазобактам 250,0 мг).

Состав на один флакон 4 г + 0,5 г:

Действующие вещества: пиперациллин натрия 4169,9 мг (в пересчете на пиперациллин мг), тазобактам натрия 536,6 мг (в пересчете на тазобактам 500,0 мг).

Препарат Пилактам применяется для лечения системных и/или местных бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к тазобактаму и пиперациллину микроорганизмами.

Взрослые и дети старше 12 лет:

* Инфекции нижних дыхательных путей;

* Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные);

* Интраабдоминальные инфекции;

* Инфекции кожи и мягких тканей;

* Септицемия;

* Гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде);

* Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами);

* Инфекции костей и суставов;

* Смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

* Интраабдоминальные инфекции;

* Инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Повышенная чувствительность к пиперациллину, тазобактаму, бета-лактамным препаратам (в том числе, к пенициллинам, цефалоспоринам), другим компонентам препарата или к ингибиторам бета-лактамаз.

Детский возраст до 2 лет.

Тяжелые кровотечения (в том числе, в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный энтероколит, детский возраст, беременность, период грудного вскармливания.

Почечная недостаточность (клиренса креатинина ниже 20 мл/мин).

Пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Совместное применение высоких доз антикоагулянтов.

Гипокалиемия.

Беременность

Нет достаточных данных о применении комбинации тазобактама и гшперациллина или обоих активных веществ отдельно у беременных женщин. Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. У беременных женщин препарат можно применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. В период грудного вскармливания препарат можно применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, либо на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Препарат Пилактам применяют внутривенно капельно в течение не менее 20-30 минут. Дозы препарата и продолжительность лечения определяются тяжестью инфекционного процесса и динамикой клинических и бактериологических показателей.

Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек

Рекомендуемая суточная доза составляет 12 г пиперациллина/ 1,5 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений каждые 6-8 часов.

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции. Суточная доза может достигать 18 г пиперациллина/ 2,25 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

При нейтропении

У детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг с лихорадкой, возникшей на фоне нейтропении, доза препарата Пилактам составляет 90 мг (80 мг пиперациллина/ 10 мг тазобактама) на килограмм массы тела, которую вводят каждые 6 часов в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг препарат Пилактам дозируется как у взрослых, и его вводят в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

При интраабдоминальной инфекции

У детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 112,5 мг (100 мг пиперациллина/12,5 мг тазобактама) на килограмм массы тела каждые 8 часов.

У детей с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек применяют такую же дозу, как и у взрослых.

Продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней, с учетом того, что введение препарата продолжают в течение, по крайней мере, 48 часов после исчезновения клинических признаков инфекции.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей (масса тела >50 кг) при почечной недостаточности

+------------------------------------------------------------------------------+
¦ Клиренс креатинина (мл/мин) ¦ Рекомендуемые дозы тазобактама и пиперациллина ¦
+-----------------------------+------------------------------------------------¦
¦             >40             ¦          Коррекции дозы не требуется           ¦
+-----------------------------+------------------------------------------------¦
¦            20-40            ¦                12 г/1,5 г/сутки                ¦
¦                             ¦         4 г/0,5 г через каждые 8 часов         ¦
+-----------------------------+------------------------------------------------¦
¦             <20             ¦                 8 г/1 г/сутки                  ¦
¦                             ¦           4 г/0,5 г каждые 12 часов            ¦
+------------------------------------------------------------------------------+

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г/1 г пиперациллина/тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 часа выводится 30-50% пиперациллина, следует применять одну дополнительную дозу 2 г/0,25 г пиперациллина/тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью:

Фармакокинетика тазобактама и пиперациллина у детей с почечной недостаточностью не изучена.

Данных о дозах препарата при сочетании почечной недостаточности и нейтропении нет.

Для детей в возрасте 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу препарата Пилактам следующим образом:

Рекомендуемые дозы препарата для детей (масса тела < 50 кг) при почечной недостаточности

+------------------------------------------------------------------------------+
¦ Клиренс креатинина (мл/мин) ¦ Рекомендуемые дозы тазобактама и пиперациллина ¦
+-----------------------------+------------------------------------------------¦
¦             >50             ¦                  112,5 мг/кг                   ¦
¦                             ¦   (100 мг пиперациллина/12,5 мг тазобактама)   ¦
¦                             ¦                 каждые 8 часов                 ¦
+-----------------------------+------------------------------------------------¦
¦            
Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый пациент должен находиться под пристальным наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между его введением.
Нарушение функции печени
Коррекции дозы при нарушении функции печени не требуется.
Пожилые пациенты
Коррекция дозы пожилым пациентам необходима только при наличии у них нарушения функции почек.
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ РАСТВОРА
Препарат Пилактам применяется только для внутривенного введения!
Препарат растворяют в одном из указанных ниже растворителей в соответствии с указанными объемами. Флакон поворачивают круговыми движениями до полного растворения содержимого (при постоянном поворачивании обычно в течение 5-10 мин).
Готовый раствор представляет собой бесцветную или светло-желтую жидкость:
+------------------------------------------------------------------------------+
¦           Дозировка/флакон           ¦    Необходимый объем растворителя     ¦
¦      (пиперациллин/тазобактам)       ¦                                       ¦
+--------------------------------------+---------------------------------------¦
¦             2 г +0,25 г              ¦                 10 мл                 ¦
+--------------------------------------+---------------------------------------¦
¦             4 г + 0,5 г              ¦                 20 мл                 ¦
+------------------------------------------------------------------------------+
Растворители, применяемые для растворения препарата, совместимые с препаратом Пилактам:
- 0,9% раствор натрия хлорида;
- стерильная вода для инъекций;
- 5% раствор декстрозы;
Затем приготовленный раствор должен быть разведен до нужного для внутривенного введения объема (например, от 50 мл до 150 мл) одним из перечисленных ниже совместимых растворителей:
- 0,9% раствор натрия хлорида;
- стерильная вода для инъекций (максимально рекомендованный объем - 50 мл);
- % раствор декстрозы;
- % солевой раствор декстрана;
- раствор Хартмана;
- раствор Рингера ацетат;
- раствор Рингера ацетат/малат;
- раствор Рингера лактат.
Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 ч после приготовления при хранении при температуре не выше 25 град.С или в течение 48 ч при хранении при температуре от 2 до 8 град.С.

В таблице перечислены побочные эффекты, классифицированные по частоте в соответствии с категориями CIOMS (Совет международных медицинских научных организаций):

Очень часто: >/= 10%

Часто: >/= 1% и < 10%

Нечасто: >/= 0,1% и < 1%

Редко: >/= 0,01% и < 0,1%

Очень редко: < 0,01%

Частота неизвестна: невозможно оценить частоту встречаемости явления.

+-------------------------------------------------------------------------------+
¦Суперинфекции       ¦     Часто      ¦Кандидоз*                                ¦
¦                    +----------------+-----------------------------------------¦
¦                    ¦     Редко      ¦Псевдомембранозный колит                 ¦
+--------------------+----------------+-----------------------------------------¦
¦Органы кроветворения¦     Часто      ¦Тромбоцитопения, анемия*                 ¦
¦                    +----------------+-----------------------------------------¦
¦                    ¦    Нечасто     ¦Лейкопения                               ¦
¦                    +----------------+-----------------------------------------¦
¦                    ¦     Редко      ¦Агранулоцитоз                            ¦
¦                    +----------------+-----------------------------------------¦
¦                    ¦    Частота     ¦Панцитопения*,               нейтропения,¦
¦                    ¦   неизвестна   ¦гемолитическая   анемия*,   эозинофилия*,¦
¦                    ¦                ¦тромбоцитоз*                             ¦
+--------------------+----------------+-----------------------------------------¦
¦Иммунная система    ¦    Частота     ¦Анафилактоидный  шок*,   анафилактический¦
¦                    ¦   неизвестна   ¦шок*,      анафилактоидная      реакция*,¦
¦                    ¦                ¦анафилактическая                реакция*,¦
¦                    ¦                ¦гиперчувствительность*                   ¦
+--------------------+----------------+-----------------------------------------¦
¦Обмен веществ       ¦    Нечасто     ¦Гипокалиемия                             ¦
+--------------------+----------------+-----------------------------------------¦
¦Нарушения психики   ¦     Часто      ¦Бессонница                               ¦
+--------------------+----------------+-----------------------------------------¦
¦Нервная система     ¦     Часто      ¦Головная боль                            ¦
¦                    +----------------+-----------------------------------------¦
¦                    ¦     Редко      ¦Судороги                                 ¦
+--------------------+----------------+-----------------------------------------¦
¦Сердечно-сосудистая ¦    Нечасто     ¦Снижение артериального давления,  флебит,¦
¦система             ¦                ¦тромбофлебит, "приливы" крови к коже лица¦
+--------------------+----------------+-----------------------------------------¦
¦Дыхательная система,¦     Редко      ¦Носовое кровотечение                     ¦
¦органы       грудной+----------------+-----------------------------------------¦
¦клетки и средостения¦    Частота     ¦Эозинофильная пневмония                  ¦
¦                    ¦   неизвестна   ¦                                         ¦
+--------------------+----------------+-----------------------------------------¦
¦Желудочно-кишечный  ¦  Очень часто   ¦Диарея                                   ¦
¦тракт               +----------------+-----------------------------------------¦
¦                    ¦     Часто      ¦Боль в  животе,  рвота,  запор,  тошнота,¦
¦                    ¦                ¦диспепсия                                ¦
¦                    +----------------+-----------------------------------------¦
¦                    ¦     Редко      ¦Стоматит                                 ¦
+--------------------+----------------+-----------------------------------------¦
¦Гепатобилиарная     ¦    Частота     ¦Гепатит*, желтуха                        ¦
¦система             ¦   неизвестна   ¦                                         ¦
+--------------------+----------------+-----------------------------------------¦
¦Кожа   и   подкожная¦     Часто      ¦Сыпь, кожный зуд                         ¦
¦клетчатка           +----------------+-----------------------------------------¦
¦                    ¦    Нечасто     ¦Полиморфная    экссудативная    эритема*,¦
¦                    ¦                ¦крапивница, макулопапулезная сыпь*       ¦
¦                    +----------------+-----------------------------------------¦
¦                    ¦     Редко      ¦Токсический эпидермальный некролиз*      ¦
¦                    +----------------+-----------------------------------------¦
¦                    ¦    Частота     ¦Синдром   Стивенса-Джонсона*,   буллезный¦
¦                    ¦   неизвестна   ¦дерматит,    лекарственная     сыпь     с¦
¦                    ¦                ¦эозинофилией  и  системной  симптоматикой¦
¦                    ¦                ¦(DRESS      -            синдром), острый¦
¦                    ¦                ¦генерализованный          экзантематозный¦
¦                    ¦                ¦пустулез,    эксфолиативный    дерматит*,¦
¦                    ¦                ¦пурпура                                  ¦
+--------------------+----------------+-----------------------------------------¦
¦Костно-мышечная     ¦    Нечасто     ¦Артралгия, миалгия                       ¦
¦система             ¦                ¦                                         ¦
+--------------------+----------------+-----------------------------------------¦
¦Почки              и¦    Частота     ¦Почечная                 недостаточность,¦
¦мочевыводящая       ¦   неизвестна   ¦тубулоинтерстициальный нефрит*           ¦
¦система             ¦                ¦                                         ¦
+--------------------+----------------+-----------------------------------------¦
¦Лабораторные        ¦     Часто      ¦Повышение     активности     "печеночных"¦
¦показатели          ¦                ¦трансаминаз       (аланинаминотрансфсразы¦
¦                    ¦                ¦(АЛТ),  аспартатаминотрансферазы  (ACT)),¦
¦                    ¦                ¦повышение активности щелочной  фосфатазы,¦
¦                    ¦                ¦снижение концентрации альбумина в  крови,¦
¦                    ¦                ¦снижение концентрации общего  протеина  в¦
¦                    ¦                ¦крови, повышение концентрации  креатинина¦
¦                    ¦                ¦в  плазме  крови,  положительная   прямая¦
¦                    ¦                ¦проба  Кумбса,   повышение   концентрации¦
¦                    ¦                ¦мочевины  в  плазме   крови,   увеличение¦
¦                    ¦                ¦частичного тромбопластинового времени    ¦
¦                    +----------------+-----------------------------------------¦
¦                    ¦    Нечасто     ¦Повышение   концентрации     билирубина в¦
¦                    ¦                ¦плазме   крови,   снижение   концентрации¦
¦                    ¦                ¦глюкозы  в   плазме   крови,   увеличение¦
¦                    ¦                ¦протромбинового времени                  ¦
¦                    +----------------+-----------------------------------------¦
¦                    ¦    Частота     ¦Увеличение     времени      кровотечения,¦
¦                    ¦   неизвестна   ¦повышение                      активности¦
¦                    ¦                ¦гаммаглутамилтрансферазы                 ¦
+--------------------+----------------+-----------------------------------------¦
¦Прочие              ¦     Часто      ¦Повышение   температуры   тела,   местные¦
¦                    ¦                ¦реакции (покраснение, уплотнение в  месте¦
¦                    ¦                ¦введения)                                ¦
¦                    +----------------+-----------------------------------------¦
¦                    ¦    Нечасто     ¦Озноб                                    ¦
+-------------------------------------------------------------------------------+

* побочные эффекты, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.

Перед началом лечения препаратом Пилактам следует подробно опросить пациента с целью выявления возможных реакций повышенной чувствительности в анамнезе, в т.ч. связанных с применением пенициллинов или цефалоспоринов. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллерганам. Подобные реакции требуют прекращения введения препарата и применения эпинефрина (Адреналина) и проведения других экстренных мероприятий. У пациентов, принимающих пиперациллин+[тазобактам], отмечались случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез. В случае появления сыпи, пациентов необходимо тщательно наблюдать и в случае прогрессирования симптомов, следует прекратить прием препарата.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, длительной диареей, представляющей угрозу жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение пиперациллина+[тазобактам] и назначить соответствующую терапию (например, ванкомицин, метронидазол перорально). Препараты, ингибирующие перистальтику, противопоказаны.

При лечении пиперациллином+[тазобактам], особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на гемодиализе, следует с осторожностью применять пиперациллин/тазобактам вследствие его потенциальной нефротоксичности (см. раздел "Побочное действие"). Дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек (см. подраздел "Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей (масса тела> 50 кг) при почечной недостаточности" раздела "Способ применения и дозы").

Во вторичном анализе при использовании данных крупного многоцентрового и рандомизированного контролируемого исследования была изучена скорость клубочковой фильтрации (СКФ) после введения наиболее часто применяемых антибиотиков у пациентов в критическом состоянии. При сравнении с другими антибиотиками применение пиперациллина/тазобактама было связано с более низкой степенью обратимого восстановления СКФ. Согласно данному исследованию пиперациллин/тазобактам был причиной задержки восстановления функции почек у этих пациентов.

При совместном применении пиперациллина/тазобактама и ванкомицина может отмечаться увеличение частоты развития острого повреждения почек (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). В ряде случаев (чаще всего у пациентов почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить лечение препаратом и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения препаратом Пилактам. Следует тщательно наблюдать пациентов вовремя терапии. В случае развития суперинфекции следует принять адекватные меры. Как и при применении других препаратов пенициллинового ряда, на фоне терапии препаратом Пилактам возможно развитие неврологических осложнений, проявляющихся судорогами. Данные реакции чаще всего отмечаются при применении препарата в высоких дозах, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Данный препарат содержит 2,35 мЭкв. (54 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов.

У пациентов с гипокалиемией или получающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения препаратом Пилактам может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста".

Исследования влияния препарата Пилактам на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились.

При появлении нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы (судороги) следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Симптомами передозировки являются тошнота, рвота, диарея, повышенная нейромышечная возбудимость и судороги. В зависимости от клинических проявлений назначается симптоматическое лечение. Для снижения высоких концентраций пиперациллина или тазобактама в сыворотке может быть назначен гемодиализ.

Совместное применение пиперациллина+[тазобактам] с пробенецидом увеличивает периоды полувыведения и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако максимальные концентрации в плазме действующих веществ остаются без изменения.

В исследованиях была выявлена повышенная частота развития острого повреждения почек у пациентов, которые получали терапию пипераллицином/тазобактамом совместно с ванкомицином. (см. раздел "Особые указания"). Некоторые из этих исследований показали, что взаимодействие зависит от дозы ванкомицина. Экспертные рекомендации предлагают интенсивное дозирование ванкомицина и поддержание минимальной концентрации на уровне 15-20 мг/мл, что выше целевой минимальной концентрации 5-10 мг/мл, которая была рекомендована в более ранних публикациях. Для достижения таких минимальных концентраций практикующие врачи часто вынуждены назначать дозы ванкомицина, превышающие рекомендации производителя. Таким образом, существует вероятность, что в дополнение к повышенному риску развития индуцированной ванкомицином нефротоксичности, описанной в связи с соблюдением этих рекомендаций, увеличение риска нефротоксичности может также быть обусловлено взаимодействием с пиперациллином/тазобактамом. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между пиперациллином+[тазобактам] и ванкомицином. Пиперациллин, в том числе и при совместном применении с тазобактамом, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией почек, так и у пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции почек.

Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась при применении тобрамицина. Одновременное применение пиперациллина+[тазобактам] и векурония бромида может привести к более длительной нервномышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами). При одновременном применении с пиперациллином+[тазобактам] гепарина, непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Влияние на результаты лабораторных и других диагностических исследований

Во время применения пиперациллина+[тазобактам] возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.

Имеются данные, что у пациентов, получающих пиперациллин+[тазобактам], возможны ложноположительные результаты теста на галактоманнан, производимого тест-системами компании Био-Рад (Platelia Asergillus ИФА). Сообщалось о перекрестных реакциях с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами при применении теста Platelia Asergillus. Таким образом, у пациентов, получающих тазобактам и пиперациллин, следует критически относиться к положительным результатам теста на галактоманнан и перепроверять с помощью других диагностических методов.

Совместное применение с аминогликозидами

При смешивании растворов пипсрациллина+[тазобактам] и аминогликозидов возможна их инактивация, поэтому эти препараты рекомендуется вводить раздельно. В ситуациях, когда предпочтительно совместное применение, растворы пиперациллина+[тазобактам] и аминогликозидов должны готовиться раздельно. Для введения нужно использовать только V-образный катетер.

При соблюдении выше перечисленных условий, пиперациллин+[тазобактам] можно вводить с помощью V-образного катетера только с указанными в таблице аминогликозидами:

+------------------------------------------------------------------------------+
¦ Аминогликозид ¦пиперациллина+[¦пиперациллина+[¦Аминогликозид ¦  Совместимый  ¦
¦               ¦ тазобактам],  ¦ тазобактам],  ¦концентрация* ¦ растворитель  ¦
¦               ¦     доза      ¦     объем     ¦   (мг/мл)    ¦               ¦
¦               ¦               ¦ растворителя  ¦              ¦               ¦
¦               ¦               ¦     (мл)      ¦              ¦               ¦
+---------------+---------------+---------------+--------------+---------------¦
¦   Амикацин    ¦ 2 г + 0,25 г, ¦    50, 150    ¦   1,75-7,5   ¦0,9%    раствор¦
¦               ¦  4 г + 0,5 г  ¦               ¦              ¦натрия  хлорида¦
¦               ¦               ¦               ¦              ¦или 5%  раствор¦
¦               ¦               ¦               ¦              ¦декстрозы      ¦
+---------------+---------------+---------------+--------------+---------------¦
¦  Гентамицин   ¦ 2 г + 0,25 г, ¦    50, 150    ¦   0,7-3,32   ¦0,9%    раствор¦
¦               ¦  4 г + 0,5 г  ¦               ¦              ¦натрия  хлорида¦
¦               ¦               ¦               ¦              ¦или 5%  раствор¦
¦               ¦               ¦               ¦              ¦декстрозы      ¦
+------------------------------------------------------------------------------+

* Доза аминогликозида зависит от веса, характера инфекции (серьезная или жизнеугрожающая) и функции почек (клиренс креатинина).

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами

Препарат Пилактам не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными препаратами, кроме гентамицина, амикацина и указанных выше растворителей, поскольку нет данных о совместимости.

При применении препарата Пилактам совместно с другими антибиотиками, препараты следует вводить раздельно.

С учетом химической нестабильности препарата Пилактам его не следует применять совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат.

Препарат Пилактам не следует добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

Механизм действия

Препарат Пилактам (стерильный пиперациллин и тазобактам) представляет собой антибактериальный комбинированный препарат, состоящий из полусинтетического антибиотика пиперациллина натрия и ингибитора бета-лактамазы тазобактама натрия, предназначенный для внутривенного введения. Таким образом, тазобактам и пиперациллин сочетают в себе свойства антибактериального препарата широкого спектра действия и ингибитора бета-лактамазы.

Пиперациллин проявляет бактерицидную активность, которая является результатом ингибирования образования перегородки при делении клеток и синтеза клеточной стенки.

Пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики блокируют терминальную стадию транспептидации биосинтеза пептидогликанов клеточной стенки у чувствительных микроорганизмов посредством взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) - бактериальными ферментами, которые осуществляют данную реакцию. В экспериментах in vitro пиперациллин проявляет активность в отношении различных грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Пиперациллин обладает сниженной активностью в отношении бактерий, обладающих определенными ферментами семейства бета-лактамаз, которые химически инактивируют пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики. Тазобактам, который обладает собственной очень низкой антибактериальной активностью в связи с низкой аффинностью к ПСБ, способствует восстановлению или усилению действия пиперациллина в отношении многих резистентных микроорганизмов.

Тазобактам является мощным ингибитором многих бета -лактамаз класса А (пенициллиназ, цефалоспориназ и ферментов с расширенным спектром активности). Он обладает непостоянной активностью в отношении карбапенемаз класса А и бета-лактамаз класса D. Тазобактам практически неактивен в отношении большинства цефалоспориназ класса С и металлобеталактамаз класса В.

Две особенности тазобактама и пиперациллина лежат в основе повышенной активности в отношении некоторых микроорганизмов, обладающих бета -лактамазами, которые при их оценке в качестве ферментных препаратов в меньшей степени ингибировались тазобактамом и другими ингибиторами: тазобактам не индуцирует хромосомоопосредованную продукцию бета -лактамаз в концентрации, которая достигается при использовании рекомендуемых режимов дозирования, а пиперациллин относительно устойчив к действию ряда бета-лактамаз.

Так же, как и другие бета-лактамные антибиотики, пиперациллин в комбинации с тазобактамом или без такового демонстрирует зависимую во времени бактерицидную активность в отношении чувствительных микроорганизмов.

Механизмы развития резистентности

Существует три основных механизма развития резистентности к бета-лактамным антибактериальным препаратам: изменения целевых пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), приводящие к снижению сродства к антибиотикам; разрушение антибиотиков бактериальными бета-лактамазами, а также низкая внутриклеточная концентрация антибиотиков в связи со снижением их захвата либо активным транспортом антибиотиков из клеток.

У грамположительных бактерий основным механизмом резистентности к бета-лактамным антибактериальным препаратам, в том числе к тазобактаму и пиперациллину, является изменение ПСБ. Этот механизм лежит в основе устойчивости к метициллину, развивающейся у стафилококков, и устойчивости к пенициллину у Streptococcus pneumoniae, а также у Streptococcus spp. группы Viridans. Резистентность, обусловленная изменениями ПСБ, также развивается у грамотрицательных штаммов со сложными питательными потребностями, таких как Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae. Комбинация пиперациллина/тазобактама не активна в отношении штаммов, у которых резистентность к бета -лактамным антибактериальным препаратам определяется изменениями ПСБ. Как было указано выше, существуют некоторые бета -лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом.

Спектр антибактериальной активности

Комбинация тазобактама и пиперациллина продемонстрировала активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как в экспериментах in vitro, так и при клинических инфекциях, являющихся показаниями к применению.

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:

Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы)

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Acinetobacter baumanii Escherichia coli

Haemophilus influenzae (исключая бета-лактамаза-негативные, ампициллин-резистентные штаммы)

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa (применяется в комбинации с аминогликозидами, к которым чувствителен штамм)

Грамотрицательные анаэробы:

Группа BacteroidesfragiIis(В. fragilis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron и В. vulgatus)

В экспериментах in vitro были получены следующие данные, однако их клиническая значимость неизвестна.

Не менее чем в отношении 90% следующих микроорганизмов минимальная подавляющая концентрация (МПК) in vitro менее или равна пороговому значению чувствительности к тазобактаму и пиперациллину. Однако безопасность и эффективность тазобактама и пиперациллина при применении с целью лечения клинических инфекций, вызванных данными бактериями, в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях не установлена.

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:

Enterococcus faecalis (только ампициллин- или пенициллин-чувствительные штаммы)

Staphylococcus epidermidis (только метициллин-чувствительные штаммы)

Streptococcus agalactiae +

Streptococcus pneumoniae + (только пенициллин-чувствительные штаммы)

Streptococcus pyogenes+

Streptococcus spp. группа Viridans +

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Citrobacter koseri, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Salmonella enterica

Грамположительные анаэробы:

Clostridium perfringens

Грамотрицательные анаэробы:

Bacteroi des di stasoni s Prevote! I a me! ani nogeni ca

+ He продуцируют бета-лактамазы и в связи с этим являются чувствительными только к пиперациллину.

Средние значения концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме в равновесном состоянии представлены в Таблицах 1-2. Максимальные концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения внутривенного введения.

Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерапии.

Таблица 1: Значения равновесных концентраций в плазме у взрослых после пятиминутного внутривенного введения тазобактама и пиперациллина.

+------------------------------------------------------------------------------+
¦            Значения концентрации пиперациллина в плазме (мкг/мл)             ¦
+------------------------------------------------------------------------------¦
¦           Доза           ¦5** мин ¦30 мин ¦  1 ч   ¦  2 ч   ¦  3 ч   ¦  4 ч  ¦
¦пиперациллина/тазобактама ¦        ¦       ¦        ¦        ¦        ¦       ¦
+--------------------------+--------+-------+--------+--------+--------+-------¦
¦        2 г/0,25 г        ¦  237   ¦  76   ¦   38   ¦   13   ¦   6    ¦   3   ¦
+--------------------------+--------+-------+--------+--------+--------+-------¦
¦        4 г/0,5 г         ¦  364   ¦  165  ¦   92   ¦   37   ¦   16   ¦   7   ¦
+------------------------------------------------------------------------------¦
¦             Значения концентрации тазобактама в плазме (мкг/мл)              ¦
+------------------------------------------------------------------------------¦
¦           Доза           ¦5** мин ¦30 мин ¦  1 ч   ¦   2ч   ¦  3 ч   ¦  4 ч  ¦
¦пиперациллина/тазобактама ¦        ¦       ¦        ¦        ¦        ¦       ¦
+--------------------------+--------+-------+--------+--------+--------+-------¦
¦        2 г/0,25 г        ¦  23,4  ¦  8,0  ¦  4,5   ¦  1,7   ¦  0,9   ¦  0.7  ¦
+--------------------------+--------+-------+--------+--------+--------+-------¦
¦        4 г/0,5 г         ¦  34,3  ¦ 17,9  ¦  10,8  ¦  4,8   ¦  2,0   ¦  0,9  ¦
+------------------------------------------------------------------------------+

** Окончание 5-минутного введения

Таблица 2: Значения равновесных концентраций в плазме у взрослых после тридцатиминутного внутривенного введения тазобактама и пиперациллина

+------------------------------------------------------------------------------+
¦            Значения концентрации пиперациллина в плазме (мкг/мл)             ¦
+------------------------------------------------------------------------------¦
¦           Доза           ¦  30**  ¦  1 ч  ¦ 1,5 ч  ¦   2ч   ¦  3 ч   ¦  4 ч  ¦
¦пиперациллина/тазобактама ¦  мин   ¦       ¦        ¦        ¦        ¦       ¦
+--------------------------+--------+-------+--------+--------+--------+-------¦
¦        2 г/0,25 г        ¦  134   ¦  57   ¦   29   ¦   17   ¦   5    ¦   2   ¦
+--------------------------+--------+-------+--------+--------+--------+-------¦
¦        4 г/0,5 г         ¦  298   ¦  141  ¦   87   ¦   47   ¦   16   ¦   7   ¦
+------------------------------------------------------------------------------¦
¦             Значения концентрации тазобактама в плазме (мкг/мл)              ¦
+------------------------------------------------------------------------------¦
¦           Доза           ¦  30**  ¦  1 ч  ¦ 1,5 ч  ¦   2ч   ¦  3 ч   ¦  4ч   ¦
¦пиперациллина/тазобактама ¦  мин   ¦       ¦        ¦        ¦        ¦       ¦
+--------------------------+--------+-------+--------+--------+--------+-------¦
¦        2 г/0,25 г        ¦  14,8  ¦  7,2  ¦  4,2   ¦  2,6   ¦   0,   ¦  0,7  ¦
+--------------------------+--------+-------+--------+--------+--------+-------¦
¦        4 г/0,5 г         ¦  33,8  ¦ 17,3  ¦  11,7  ¦  6,8   ¦  2.8   ¦  1,3  ¦
+------------------------------------------------------------------------------+

** Окончание 30-минугного введения

При увеличении дозы комбинации пиперациллин 2 г/тазобактам 0,25 г до 4 г/0,5 г, соответственно, наблюдается непропорциональное увеличение значений (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Связывание с белками как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30%, при этом присутствие тазобактама не влияет на связывание пиперациллина, а присутствие пиперациллина - на связывание тазобактама.

Тазобактам и пиперациллин широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в том числе, в слизистой оболочке кишечника, слизистой оболочке желчного пузыря, легких, желчи, женской репродуктивной системы (матке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях.

Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме. Данных о проникновении через гематоэнцефалический барьер нет.

Биотрансформация

В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью дезэтиловое производное; тазобактам - в неактивный метаболит.

Выведение

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% введенной дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% введенной дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболитов. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также экскретируются с желчью.

После введения однократной и повторных доз комбинации пиперациллина и тазобактама здоровым испытуемым период полувыведения пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 часов и не зависел от дозы препарата или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина период полувыведения пиперациллина и тазобактама удлиняется. Тазобактам не влияет на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин снижает скорость выведения тазобактама.

Нарушение функции почек

По мере снижения клиренса креатинина периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении клиренса креатинина ниже 20 мл/мин периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама возрастают, соответственно, в 2 и 4 раза, по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится, соответственно, около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама. причем 18% тазобактама выводится в форме его метаболита.

Нарушение функции печени

Хотя у пациентов с нарушением функции печени периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются (на 25% и 18%, соответственно), коррекции дозы не требуется.

3 года. Не применять по истечении срока годности.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.